在上一季的结尾，莱纳德（约翰尼·盖尔克奇 Johnny Galecki 饰）和佩妮（凯莉·库柯 Kaley Cuoco 饰）宣布订婚，他们和谢尔顿（吉姆·帕森斯 Jim Parsons 饰）商量让他搬出公寓，女友艾米建议谢尔顿与她同居，这把谢尔顿吓坏了。与此同时，他们最爱的漫画店惨遭火灾。谢尔顿一时间难以接受生活中的种种变故，负气出走。一个多月过去了，谢尔顿会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么？
在新的一季中，其他几位主角的生活也有新变化。佩妮放弃了演艺事业，正式踏入了药品推销之路，她与伯纳黛特将会成为同事。霍华德最烦恼的事是，自己的妈妈和漫画店老板斯图尔特住在一起。单身汉拉杰什何时才能找到女朋友？
昆塔·布伦森 泰勒·詹姆斯·威廉姆 贾内尔·詹姆斯 丽萨·安·沃尔特 克里斯·佩尔费蒂 威廉·斯坦福德·戴维斯 雪莉·李·拉尔夫 杰里·麦纳尔 马修·劳 劳伦·维德曼 凯特·弗兰纳里 吉姆·拉什 杰弗里·欧文斯 玛德琳·斯威顿 Aiden Cardei
加里·奥德曼 克里斯汀·斯科特·托马斯 杰克·劳登 萨斯基亚·里维斯 克里斯托弗·钟 艾米-费欧‧爱德华兹 罗莎琳德·以利亚撒 乔安娜·斯坎伦 萨缪尔·韦斯特 露丝·布莱德利 汤姆·布鲁克 乔纳森·普雷斯 雨果·维文 兰尼·拉什 奥利维亚·库克 克里斯托弗·维利尔斯 哈里·劳埃德 玛安娜·本灵 凯尔·索列尔 卢西安·姆瑟马蒂 纳奥米·维尔特纳
昆塔·布伦森 泰勒·詹姆斯·威廉姆 贾内尔·詹姆斯 丽萨·安·沃尔特 克里斯·佩尔费蒂 威廉·斯坦福德·戴维斯 雪莉·李·拉尔夫 杰里·麦纳尔 马修·劳 劳伦·维德曼 凯特·弗兰纳里 吉姆·拉什 杰弗里·欧文斯 玛德琳·斯威顿 Aiden Cardei